עלילת הספר מתרחשת בשלושה מישורים מקבילים –
במישור הראשון מסופר על הנשף שעורך השטן, המופיע במוסקבה בדמותו של אמן זר המכונה "וולנד". לצורך עריכת הנשף מתגורר השטן בדירה במוסקבה , יחד עם ידידיו המכונים "פאגוט" / "קורובייב", "עזאזלו" והחתול השחור "בהמות". אלו מתעללים בדמויות שונות בחוגי התיאטרון והספרות במוסקבה. וולנד חושף את החברה הרוסית בשנות שלטונו של סטלין במערומיה. חברה חשדנית, רודפת בצע, ביורוקרטית ומסואבת. בולגקוב משתמש בלשון סאטירית ויש המגדירים אותו כממשיך המסורת הספרותית הרוסית בסגנונו של ניקולאי גוגול. על מנת לערוך את הנשף נדרש וולנד לאישה אנושית, מרגריטה, שקושרת בין מישור התרחשות זה לשני.
במישור השני מתואר סיפור האהבה בין קורבן המשטר המכונה "האמן" ובין אהובתו מרגריטה. האמן כתב ביוגרפיה של פונטיוס פילטוס, אשר אינה לטעמו של הקו המטריאליסטי השליט. האמן משלם על כך מחיר אישי כבד, של חרם ונידוי, ואף אשפוז בבית המשוגעים. מרגריטה מקריבה את כבודה ומשלמת מחיר אישי כבד על מנת לתמוך בו. מדובר בסיפור אהבה מרגש, על רקע החברה הרוסית הקומוניסטית המדכאת כל ביטוי עצמי שאינו תואם את הקו האידאולוגי השולט, המונחה על ידי המפלגה. מישור זה הוא במידה רבה סיפורו האישי של בולגקוב.
במישור השלישי מתואר סיפור משפטו ומותו של ישו הנוצרי, ויחסיו עם פונטיוס פילטוס. מישור זה מבטא ערכים של אהבה וחמלה, אל מול המטריאליזם השליט. במסגרת זו מביא בולגקוב את גרסתו לסיפור הפסיון מן הברית החדשה, ופילטוס מתואר בה כדמות טראגית, הנודדת לנצח, מלווה בכלבה, ומבקשת לנצח את סליחתו של ישו באזור הדמדומים שבין החיים ובין המוות. תוך כדי כך מצייר בולגקוב את ירושלים (או עירשלם) כעיר ארצית וממשית מאד, ואת ישו האדם, בן לזמנו ולסביבתו.
